治愈癌症、帮助器官移植 基因剪刀真能做到吗

　　治愈癌症、帮助器官移植
　　基因剪刀真能做到吗

　　张田勘

　　日前，美国《科学》杂志刊文展望了2020年可能成为头条的十大科学新闻，其中一项吸引了很多人的眼球。文中认为，CRISPR基因剪刀治疗癌症等疾病的临床试验将可能获得突破，同时，运用CRISPR技术进行异种器官移植的人体临床试验有望在2020年启动，解决如肝脏、心脏、角膜等器官的短缺问题。这对人类健康无疑是巨大的福音。那么，这样的研究目前进展到了什么程度？前景到底怎样？

　　什么是CRISPR基因剪刀  

　　所谓CRISPR基因剪刀，简单地说，就是用基因工程的手段，删除、添加、激活或抑制人和其他动植物细胞中的目标基因。对于治疗疾病而言，CRISPR基因剪刀通过修饰人类基因组中30亿个字母序列中的错别字，即致病基因，来治疗多种疾病，尤其是遗传疾病。

　　镰状细胞病、杜兴氏肌营养不良症、地中海贫血等都可以采用基因剪刀来治疗。以镰状细胞病为例，研究发现，HBB和BCL11A基因位点都与镰状细胞病有关，并且已被确定为目标基因，如果用基因剪刀切除它们，或者关闭它们，就可以治疗镰状细胞病。

　　美国《科学》杂志之所以预测2020年CRISPR基因剪刀可以在治疗癌症和器官移植中发挥巨大作用，是因为2019年的一些研究已经显示了它的潜在效果。

　　美国研究用基因剪刀治疗骨髓瘤和肉瘤

　　2019年11月，美国宾夕法尼亚大学肿瘤学教授爱德华·A·斯塔德莫尔博士带领的研究团队公布了其用CRISPR基因剪刀治疗3名癌症病人的结果。

　　这3名病人都已60多岁，其中2名病人是多发性骨髓瘤，另一名病人患的是肉瘤。他们都接受了传统的手术、放化疗，但不幸的是癌症依然扩散了。于是，斯塔德莫尔团队尝试采用基因剪刀来编辑患者的T细胞，以治疗他们的疾病。

　　多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病，肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。肉瘤则是来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤，多发生于皮肤、皮下、骨膜及长骨两端。对于这两种癌症，都可以采用增加病人体内T细胞的方式来让T细胞直接杀灭肿瘤细胞。

　　斯塔德莫尔先从患者血液中提取出T细胞，然后使用基因剪刀来移除三个可能干扰T细胞攻击癌症或引起副作用的基因。研究人员先是移除T细胞的天然受体，以确保T细胞与癌细胞在正确部位结合，然后再编辑删除称为自然检查点的PD-1基因，因为它有时会阻止T细胞攻击癌细胞。至此，病人的T细胞被基因剪刀编辑完成。

　　在向患者体内回输他们经过基因剪刀编辑的T细胞后，其体内的T细胞会迅速倍增，从1万倍增加到10万倍。血液检测发现，3名患者体内经基因剪刀编辑过的T细胞都有了较大扩增并存活了下来。

　　遗憾的是，这3名病人都没有显示出疗效，但是也没有出现与治疗相关的严重不良事件。斯塔德莫尔认为，他们用CRISPR基因剪刀的重点是首先确保该疗法安全可行，之后才是追求疗效。后续如果获得美国食品与药物管理局的批准，就要采用基因剪刀来直接剪除不同的癌症基因，有效地治疗癌症。此后，研究人员还计划再治疗15名患者，并评估基因剪刀的安全性和效果。

　　中国研究用基因剪刀治疗肺癌和食道癌

　　早在2017年3月至2018年1月，杭州市肿瘤医院院长吴式琇团队就进行了用CRISPR基因剪刀治疗食管癌患者的临床试验。也是将患者血液中T细胞提取出来，再用基因剪刀敲除细胞中抑制免疫功能的PD-1基因，再回输患者体内增殖，希望大量增殖的T细胞杀灭癌细胞。

　　吴式琇团队招募了21名晚期食管鳞状细胞癌患者进行临床试验治疗，迄今已经有20人死亡（均死于癌症），其中有13例食道癌病人是在经过手术、放疗、化疗等手段后，没有任何其他治疗选择的情况下，自愿同意接受临床试验。如果不参与试验，这些患者的生存期在3-6个月之间。

　　团队收集患者外周血中的T细胞，并通过CRISPR基因编辑技术，在实验室中敲除患者T细胞上抑制免疫功能的PD-1基因后，在体外进行细胞扩增。细胞达到一定量后，再将其输回患者体内，希望它们大量增殖后能对肿瘤进行杀伤。每次输注后4周评估反应。

　　结果显示，这13位接受试验的患者中，治疗有效率达到40%，比同种适应症下用PD-1药物治疗的效果高出一倍，病人只出现了轻微发烧和皮疹，没有危及人体的重大副作用。但是，该试验疗法没有对照组，并不能完全说明CRISPR基因剪刀治疗食道癌的效果。